На сьогодні храм зберіг свій первісний вигляд та є найстарішою з існуючих споруд обласного центру.
Спорудили собор у 1835-37 роках на місці згорілого у пожежі 1822 року дерев’яного старого храму. В храмі зберігався чудодійний образ Божої Матері (подоби Озерянської ікони), який дивом вцілів під час пожежі 1822 року. Образ вважався чудодійним, і навіть католики мали особливу повагу до нього.
Серед священиків Проскурівського собору Різдва Богородиці у ХІХ – на початку ХХ ст. було чимало пастирів, які слугували найкращими взірцями благочестя і відданості справі.
Особливо відзначимо протоієрея Ієроніма Томасевича, який перебував на церковній службі у Проскурові з 1864 року, а з 1879-го понад 28 років був настоятелем собору Різдва Богородиці. Крім церковних обов’язків, брав активну участь у суспільному житті міста – його неодноразово обирали депутатом міської думи від духовенства, він викладав Закон Божий у міському училищі. За вірну службу протоієрей Ієронім Томасевич був відзначений церковними і світськими нагородами, зокрема орденами Св. Анни 2-го ст. і Св. Володимира 4-го ст. Разом з тим, вражає трагізмом сімейне життя отця – він мав 14 дітей, з яких з різних причин (хвороби тощо) померло 12 дітей. Повноліття зустріли лише син Євстафій, який як батько став священиком та донька Олена – вона одружилась із священиком Миколаєм Завадським, мала двох дітей. Зазначимо, що особисті трагедії не вплинули на служіння протоієрея Ієроніма – він завжди був уважним, ввічливим, скромним. Почив у Бозі отець Ієронім 20 грудня 1908 року.
У важкі роки Української революції 1917-21 рр. храм продовжував виконувати свої духовні функції. Більше того, у 1918 році було створене єпархіальне Проскурівсько-Летичівське вікарство, отож собор Різдва Богородиці став кафедральним. Але фактично одразу після встановлення радянської влади православ’я опинилось під потужним тиском атеїстичної ідеології комуністичної влади. Важки часи настали і для собору і його парафії: у 1924 році за рішенням органів радянської влади конфіскували приміщення вікарства, у 1932-му ліквідували Проскурівсько-Летичівське вікарство, того ж року із собору зняли дзвони для потреб «індустріалізації», а 1937-го храм взагалі зачинили. Собор був опечатаний, а все церковне майно реквізоване. У невідомому напрямку «зникли» найцінніші реліквії храму, у тому числі – чудодійна ікона Божої Матері. Вершиною знущання над святинею стала передача приміщення собору під склад мінеральних добрив.
У ці нелегкі для православ’я роки, надзвичайну вірність проявили проскурівські священнослужителі. Можна згадати отця Валеріана (Василь Рудич). Народився у 1889 році. У 1921 році архімандрит Валеріан отримав сан єпископа Проскурівського і Летичівського вікарства. Кафедра вікарного єпископа Валеріана була визначена у Проскурівському Різдво-Богородицькому соборі. Роки служіння Валеріана у Проскурові відзначилися відчайдушною боротьбою з безбожною владою. Владику підтримували православні мешканці міста, серед яких він знайшов повагу. Але, вже скоро вікарство та Валеріан опинилися під тиском радянських органів влади. У квітні 1925 року єпископ Валеріан був заарештований та висланий до Середньої Азії. Ув’язнення і подальші гоніння не змусили Валеріана відректися від служіння Господу. Безсила богоборча влада пішла на останній крок – 27 січня 1937 року Особливою Трійкою НКВС єпископа Валеріана засудили до розстрілу.
Ще одна надзвичайно сильна постать – митрофорний протоієрей Євген Акаловський. Народився 1865 року, закінчив Подільську духовну семінарію, служив у різних парафіях, а з 1927 року став настоятелем Проскурівського кафедрального собору Різдва Богородиці. Після закриття у 1937 року собору, отець Євген разом із вірними парафіянами перейшли до Покровської цвинтарної церкви, яка залишилася єдиним на весь Проскурів храмом, де ще жевріла лампада православ'я. Настоятель, незважаючи на свій поважний вік та постійні перепони з боку влади, регулярно здійснював тут богослужіння. Наприкінці 1938 року рішенням Проскурівської міськради була закрита і Покровська церква. Проте, навіть після цього, Євген Акаловський продовжував проводити богослужіння поблизу закритого храму просто небо, за що нерідко був переслідуваний владою.
Вже наприкінці 1950-х років розпочалась нова хвиля радянських гонінь на православ’я. У Хмельницькому справжній наступ на закриття кафедрального собору Різдва Богородиці розгорнули у 1960 році. Спочатку були внесені зміни у генеральний план забудови міста і намічено поблизу храму будівництво трьох багатоквартирних будинків. Надалі, у 1962 році, мотивуючи тим, що діючий храм буде заважати мешканцям багатоповерхівок, владні чиновники за допомогою силових органів примусили церковну громаду знятись з реєстрації, а будівлю собору передали у користування міського архіву. У середині 1980-х років, після зміни верхівки радянського керівництва, у СРСР почалися процеси демократизації суспільства та послаблення проявів тоталітаризму. Партійне керівництво держави пішло на поступки у справах релігії, підтримавши звернення Православної Церкви до 1000-літнього ювілею Хрещення Русі повернути культові будівлі. Завдяки зусиллям архієпископа Вінницького і Хмельницького Агафангела (Саввіна), у перелік храмів, що дозволили повернути віруючим, включили собор Різдва Богородиці. Повернення відбулось 1988 року